В 1999 году Сальме досталась главная роль уже в крупнобюджетной ленте. Вместе с Уиллом Смитом актриса сыграла в фильме «Дикий, Дикий Вест».
Далее последовала второстепенная роль в картине Кевина Смита «Догма».
В 2000 году она не попала в титры, снявшись с Бенисио дель Торо и другими звёздами Голливуда в получившем множество наград фильме «Траффик».
В том же, 2000-м году, Сальма Хайек сыграла в нескольких комедиях - роль Лолы в "Прожигая жизнь" Антонио Куадри, Колко в криминальной комедии "Недотепы" Ричарда Коллы, а также роль самой себя в "Добро пожаловать в Голливуд" Адама Рифкина и Тони Маркеса.
В 2003 году Сальма повторила свою роль из «Отчаянного», снявшись в фильме «Однажды в Мексике» — заключительной части трилогии о музыканте.
Примерно в 2000 году Сальма Хайек основала продюсерскую компанию «Ventanarosa» и занялась производством фильмов и телевизионных проектов. Её первым опытом в этом виде деятельности стал фильм «Полковнику никто не пишет», который был выбран Мексикой для представления на премию «Оскар» в номинации «Лучший зарубежный фильм».

После этого актриса начинает сотрудничество с цифровым экспериментатором Майком Фиггисом. В 2000 году выходит его лента «Временный код». Это первый фильм, который снят без монтажа и в режиме реального времени. Причем на ручную камеру. На экране одновременно транслируются четыре сюжета.
Режиссер Рон Ховард присматривался к Сальме Хайек, планируя пригласить ее на главную женскую роль в картину "Игры разума", поскольку в первоначальной версии сценария героиня была родом из Сальвадора. Однако позже, изменив сценарий и как следствие характер героини, роль была отдана Дженнифер Коннелли, за которую она была удостоена премии "Оскар". Но Сальме не пришлось расстраиваться, потому что именно в этот момент она приступила к претворению в жизнь своей давней хрустальной мечты – экранизации жизни легендарной мексиканской художницы Фриды Кало, у которой была столь насыщенная и довольно трагичная биография, что хватило бы на три фильма.
Сальма очень серьезно и ответственно подошла к вхождению в образ - без устали репетировала, облачившись в железный корсет, пыталась представить, каково это — жить с мужчиной, который изменяет тебе каждый день на твоих же глазах - очередной трагедией Фриды Кало стал ее муж, художник Диего Ривера, который не был ей верен ни дня. Ложась спать, Сальма долго ворочалась, снова и снова пытаясь представить себе чувства женщины, поставившей на полочку в гостиной банку с собственным заспиртованным нерожденным ребенком, — Фрида, пережившая четыре выкидыша, так и не смогла родить ребенка и испытать счастье матери.

Сальма настолько "срослась" со своей ролью, что за время съемок фильма стала отзываться на имя Фрида, похудела на 6 килограммов и потеряла сон. К Фриде, ее такой любимой и такой желанной роли Фриды Кало, у актрисы появилось почти что физическое отвращение. И тогда Сальма со спокойной душой купила несколько совместных картин Фриды и Диего, развесила их дома и вздохнула спокойно: она пережила роль Фриды и, забрав и пропустив через себя всю ее боль, стала сильнее и старше своей учительницы. Сделав это, она, как обычно, тут же потеряла к ней всякий интерес. Кассету с Фридой Сальма так больше и не пересмотрела.
Легендарную "Фриду", спродюсированную лично Сальмой, в 2002 году Американская киноакадемия номинировала на шесть премий "Оскар", включая номинацию для самой Сальмы Хайек. Но, к огромному сожалению ее поклонников, золотая статуэтка отправилась на полку Николь Кидман за роль в "Часах".
В 2003 году Сальма Хайек сняла фильм "Чудо Мальдонадо" для кабельной сети Showtime, за который получила приз Daytime Emmy Award в номинации "выдающаяся режиссура детской, молодежной или семейной программы".

В 2005 году у Сальмы произошло несколько заметных событий: во-первых, ее пригласили войти в жюри основного конкурса Каннского международного кинофестиваля, во-вторых, на экраны вышел обворожительный криминально-приключенческий фильм "После заката", где она составила пару Пирсу Броснану – они сыграли влюбленных грабителей экстра-класса, специализирующихся на самых дорогих и неприступных бриллиантах; и, наконец, в-третьих, в декабре 2005 года Сальма Хайек сняла музыкальный клип для певца Принса под названием "Te Amo Corazon", в съемках которого задействовала свою подругу Мию Маэстро.
18 января 2006 года одновременно во Франции и России состоялась мировая премьера огнеопасного вестерна по сценарию Люка Бессона "Бандитки", где Сальма встретилась на съемочной площадке со своей большой подругой в жизниПенелопой Крус. Эта картина была неоднозначно воспринята публикой - если критикам "Бандитки" не особо понравились, то зрители от экранного дуэта Сальмы иПенелопы были и остаются в абсолютном восторге.
В том же году вышел в свет криминальный триллер "Одинокие сердца", на съемочной площадке которого актрисе довелось поработать с Джоном Траволтой.
В сентябре 2006 года Хайек добавила к своему послужному списку роль создателя и исполнительного продюсера американского телесериала "Дурнушка Бетти", который получил признание как публики, так и критиков. Сериал транслировался по всему миру в течение четырех лет, до 2010 года. Адаптировать сериал к американскому телевидению Сальме помогал Бен Сильвермен.