Осенью 1978 года во время гастролей в Ташкенте у Андрея Миронова произошел кровоизлияние в мозг. Его положили в больницу, где врачи диагностировали менингит. А в начале 1980-х годов у Миронова на теле появились фурункулы. Болезнь была настолько тяжелой, что актеру было трудно двигаться. Михаил Державин рассказывал: «В «Ревизоре», когда он падал, мы с Шурой Ширвиндтом пытались изловчиться и поймать его так, чтобы не дотронуться до больных мест под коленками, под мышками. Он страшно мучился. Дорогой парфюм заглушал аптечный запах разных мазей, которыми он спасался. Ему делали переливание крови, аутогемотерапию. Но ничего не помогало...» Миронов решился на жесточайшую операцию – лимфаденектомию. Под общим наркозом ему удалили лимфоузлы в тех местах, где была хроническая инфекция. Операция была тяжелой, но он перенес ее мужественно.

1980-е годы были самыми тяжелыми в жизни Андрея Миронова. Несмотря на хроническую аневризму сосудов головного мозга, которую врачи констатировали лишь посмертно, он продолжал активно работать в кино и театре, много гастролировал по стране, собирая аншлаги.
В 1981 году он сыграл в фильме «Будьте моим мужем», а в 1982 году – в фильме «Сказка странствий». В 1984 году Миронов сыграл одну из своих лучших ролей писателя Ханина в фильме Алексея Германа «Мой друг Иван Лапшин». Киновед Анна Вислова писала: «Миронов удивил многих, хотя новаторская эстетика самой картины несколько отодвинула на задний план впечатление от роли актера... Миронов очень органично вошел в этот фильм. Настолько, что зрители первых просмотров меньше всего думали о том, что на экране среди других популярнейший актер. Это была его победа, одержанная в поединке с самим собой, с собственным образом в кино и со зрителями, приверженными застывшим стереотипам восприятия. Роль писателя Ханина, особо сразу не отмеченная, на самом деле оказалась едва ли не лучшей его ролью в кино».

Последней работой Миронова в кино стала роль в кинокартине «Человек с бульвара Капуцинов» в 1987 году. Причем режиссер взялась за съемки этого фильма только после того, как заручилась твердым обещанием Миронова сняться в главной роли.

14 августа 1987 года, во время гастролей театра в Риге, на спектакле «Безумный день, или Женитьба Фигаро», не доиграв последнюю сцену, Миронов теряет сознание. Его доставили в нейрохирургическое отделение местной больницы Гайльэзерс, где диагностировали обширное кровоизлияние в мозг. В течение двух дней проводились мероприятия по поддержке дыхания и сердцебиения под косвенным руководством прославленного нейрохирурга Эдуарда Канделя. Несмотря на это, актёр скончался 16 августа в 5:35 утра. Андрея Миронова похоронили 20 августа 1987 года на Ваганьковском кладбище в Москве (участок № 40).