Ворота форта открыли изнутри американские матросы. Вооруженная толпа тлинкитов, насчитывавшая около 600 человек, возглавляемая вождём ситкинцев Скаутлелтом окружила казарму и открыла по ней сильный ружейный огонь. На призывный крик Скаутлелта из-за мыса бухты вышла огромная флотилия каноэ с тысячей индейских воинов. Вскоре заполыхала крыша казармы. Русские пытались отстреливаться, но не могли противостоять подавляющему численному превосходству нападавших. Двери казармы были выбиты и, несмотря на стрельбу в упор из стоявшей внутри неё пушки, тлинкиты ворвались внутрь. Почти все жители форта, включая женщин и детей, были перебиты. Крепость была полностью разграблена и разрушена (на этом месте и по сей день никто не поселился). Буквально на следующий день индейцы уничтожили охотничью партию Василия Кочесова, возвращавшуюся в крепость с промысла сивучей.

В том же 1802 году индейцами была выслежена и атакована в проливе Фредерик в ночь с 19 на 20 июня промысловая партия Ивана Урбанова примерно в 90 байдарок. Индейцы атаковали промысловиков на биваке. В ночной резне погибло 165 кадьякцев. И это стало не менее тяжелым ударом по русской колонизации, чем уничтожение Михайловской крепости.
В 1804 году губернатору Русской Америки Александру Баранову стало известно, что из Кронштадта вышла в море первая русская кругосветная экспедиция, и он с нетерпением стал ждать прихода брига «Нева», сам занимаясь в то же время строительством собственной флотилии. Уже летом он отправился к острову Ситка на кораблях «Ермак», «Александр», «Екатерина» и «Ростислав», а также со 150 русскими промышленниками и 500 алеутами на байдарках. Баранов приказал русским кораблям расположиться напротив селения.
Целый месяц он вёл переговоры с вождями о выдаче нескольких пленных и возобновлении договора, но всё было безуспешно. Начались полномасштабные военные действия. В начале октября 1804-го к флотилии Баранова присоединилась, наконец, «Нева» под командой Лисянского.

После упорного и длительного сопротивления индейцы наконец-то прислали парламентёров. В результате переговоров всё племя покинуло деревню и 8 октября над Ситкой был вновь поднят российских флаг. Здесь была заложена новая крепость – будущая столица Русской Америки – Новоархангельск. На берегу залива, там, где стояла старая индейская деревня, на возвышении, были возведены укрепления и дом губернатора.

20 августа 1805 года воины-эяки из клана тлахаик-текуеди во главе с Танухом и Лушваком и их союзники из числа тлинкитов клана куашккуан сожгли русскую колонию Якутат и перебили находившихся там 14 русских и множество алеутов. Основная же часть партии вместе с Демяненковым была потоплена в море налетевшей бурей (около 250 человек). Падение Якутата и гибель партии Демяненкова стали ещё одним тяжёлым ударом для русских американских колоний. Была утрачена важная хозяйственная и стратегическая база на побережье.

Таким образом, военные действия со стороны тлинкитов и эяков в 1802-1805 годах значительно подорвали бизнес Российско-американской компании. Прямой финансовый ущерб достигал огромной по тем временам суммы в полумиллион рублей. Тем более следует учитывать, что Россия в 1805 году вступила в Третью коалицию против Наполеона и все помыслы были на Западе, а не на Востоке. Сколько-нибудь значительных сил перебросить на Аляску Россия не имела никакой возможности. Всё это на несколько лет остановило продвижение русских в южном направлении вдоль северо-западного побережья Америки.
Индейская угроза и в дальнейшем сковывала силы компании в районе архипелага Александра и не позволяла приступить к систематической колонизации Аляски. Только осенью 1805 года был заключен новый договор между Барановым и Скаутлельтом. В качестве даров были преподнесены бронзовый двуглавый орёл, «Шапка мира», сделанная русскими мастерами по образцу тлинкитских церемониальных головных уборов, и синий халат с горностаями. Но ещё долго русские и алеуты опасались углубляться в дремучие леса Ситки.
Новоархангельск с августа 1808 года стал главным городом Русско-американской компании и административным центром русских владений на Аляске. Здесь располагались крепость, судостроительная верфь, склады, казармы, дома, в которых проживали сотни русских и тысячи туземцев.